تکامل ویروس هپاتیت B با مقاومت دارویی چندگانه در طول درمان متوالی

Evolution of Multi-Drug Resistant Hepatitis B Virus During Sequential Therapy

مجله وایلی – Wiley

سال ۲۰۰۶

چکیده

ویروس هپاتیت B با مقاومت دارویی چندگانه (HBV) در بیماران مبتلا به هپاتیتB گزارش شده است که تحت درمان آنتی ویروسی متوالی قرار گرفته بودند. مطالعات انجام شده در آزمایشگاه نشان داد که حساسیت ساختارهای HBV با جهش های مقاوم به لامیوودین و آدفوویر نسبت به ترکیبی از لامیوودین و آدفوویر به طور قابل ملاحظه ای کاهش یافته است، در صورتی که ساختارهایی با جهش های مقاوم به یک دارو، نسبت به داروی دیگر حساس باقی می مانند. هدف از انجام این مطالعه، تعیین هم مکانی جهش های مقاوم در برابر عوامل آنتی ویروسی متعدد برروی یک ژنوم HBV در محیط طبیعی و توصیف تکامل این جهش ها می باشد. سرم های بدست آمده از شش بیمار با جهش های HBV با مقاومت دارویی چند گانه به لامیوودین + آدفوویر، لامیوودین+ ایمونوگلوبولین هپاتیت B (HBIG)، یا لامیوودین + انتکاویر در توالی یابی مستقیم، پس از واکنش زنجیره پلیمراز جایگزین(PCR)، کلون سازی یا همسان سازی شدند. آنالیز ۲۱۵ کلون از ۱۱ نمونه با جهش های دارای مقاومت دارویی چندگانه در توالی یابی مستقیم نشان داد که ۱۸۳ کلون ( ۸۵ درصد) نسبت به هر دو درمان برروی یک ژنوم، جهش نشان دادند؛ ۳۱ کلون فقط دارای جهش یافته های مقاوم به لامیوودین بودند. آنالیز کلونال نمونه های متوالی از سه بیمار، تکامل پیشرونده از همه کلون ها با جهش های HBV مقاوم به لامیوودین، ترکیبی از کلونها با جهش های دارای مقاومت دارویی چندگانه و کلونهایی با جهش های HBV مقاوم به لامیوودین و در نهایت همه کلونها با جهش های HBV دارای مقاومت دارویی چند گانه را نشان داد. در خاتمه، جهش های مقاوم به عوامل آنتی ویروسی متعدد برروی یک ژنوم ویروسی یکسان قرار دارند، این مسئله حاکی از آن است که در جریان بازداری از HBV دارای مقاومت دارویی چندگانه، درمان ترکیبی برخلاف جهت جهش یافته های مقاوم به هر درمان، کافی نیست. درمان ترکیبی از ظهور جهش یافته هایی با مقاومت دارویی چندگانه پیشگیری می نماید

Abstract

Multi-drug resistant hepatitis B virus (HBV) has been reported in hepatitis B patients who received sequential antiviral therapy. In vitro studies showed that HBV constructs with mutations resistant to lamivudine and adefovir have marked reduction in sensitivity to combination of lamivudine and adefovir, whereas constructs with mutations resistant to either drug remain sensitive to the other drug. We conducted this study to determine whether mutations conferring resistance to multiple antiviral agents co-locate on the same HBV genome in vivo and to describe the evolution of these mutations. Sera from six patients who had been found to have multi-drug resistant HBV mutations to lamivudine
adefovir, lamivudine
hepatitis B immunoglobulin (HBIG), or lamivudine
entecavir on direct sequencing were cloned after nested polymerase chain reaction (PCR). Analysis of 215 clones from 11 samples with multi-drug resistant mutations on direct sequencing showed that 183 (85%) clones had mutations to both therapies on the same genome; 31 clones had lamivudine-resistant mutants only. Clonal analysis of serial samples from three patients showed progressive evolution from all clones with lamivudine-resistant HBV mutations only to mixtures of clones that have multi-drug resistant mutations and clones that have lamivudineresistant HBV mutations only, and ultimately all clones having multi-drug resistant HBV mutations. In conclusion, mutations conferring resistance to multiple antiviral agents colocate on the same viral genome, suggesting that combination therapy directed against mutants resistant to each treatment may not be adequate in suppressing multi-drug resistant HBV. De novo combination therapy may prevent the emergence of multi-drug resistant mutants.

دانلود رایگان مقاله انگلیسی

خرید ترجمه آماده ورد